Shibuya, 7 tahun lalu. sebuah meteor jatuh, dan mengakibatkan kerusakan dan korban jiwa yang luar biasa. sejak saat itu pula serangan makhluk-makhluk yang disebut sebagai Worm terhadap manusia semakin ganas, dengan kemampuan untuk me-mimic manusia yang menjadi korbannya. sebuah organisasi rahasia yang dinamakan ZECT dibentuk untuk menanggulangi akibat dari serangan Worm terhadap manusia.

Tokyo, 7 tahun setelah insiden Shibuya. Tendou Souji adalah seorang pemuda yang hidup bersama adiknya, Juka, di pusat kota Tokyo. tampaknya memiliki hubungan erat dengan insiden Shibuya 7 tahun lalu, Tendou dan adiknya hidup normal di kota tersebut… dengan keyakinan dalam dirinya bahwa ia adalah orang yang ‘terpilih’.

di saat yang sama, Kagami Arata adalah seorang anggota baru ZECT, yang merangkap sebagai pekerja sambilan di sebuah restoran yang sama dengan Kusakabe Hiyori, seorang gadis introvert dan tidak banyak bicara yang kehilangan orangtuanya dalam insiden Shibuya.

di tengah semakin gencarnya serangan para Worm, cerita berjalan di seputar kehidupan ketiga orang ini. Kagami yang bekerja untuk ZECT, sementara di sisi lain tampaknya Tendou dan Hiyori memiliki hubungan yang misterius sehubungan dengan insiden Shibuya 7 tahun lalu.

Kamen Rider Kabuto kembali mengambil konsep awal Kamen Rider yaitu serangga. Kabuto dapat diartikan sebagai serangga kecil yang memiliki tanduk bercabang dua. Kabuto mengambil warna merah gelap dan variasi warna hitam dan perak sebagai warna kostumnya dengan mata berwarna biru. Default formnya yang disebut dengan Masked Form akan terlihat sangar dengan armor memenuhi badan. Berubah dengan alat komunikasi yang berbentuk kumbang. Form lain dari Kabuto disebut dengan Rider Form. Setidaknya ada 3 Kamen Rider lagi yang akan muncul untuk menemani Kamen Rider Kabuto. Jurus andalan Kamen Rider terdahulu (Rider Kick) masih tetap dipertahankan ditambah sebuah kapak berbentuk pistol atau pistol berbentuk kapak, sebuah belati dan “Service Plus” yang dimiliki Kabuto yaitu sistem Clock Up dimana kecepatan Kabuto dapat melebihi kecepatan manusia normal. Hal ini untuk mengimbangi kemampuan Worm (monster) pada saat mereka bertarung. Tendou Souji adalah orang ganteng + aneh yang dipercaya oleh Kabuto Zecter (alat perubah berbentuk serangga) untuk menjadi partnernya.

Kisahnya dimulai ketika sebuah meteor jatuh ke Bumi, tepatnya di kota Shibuya. Kota Shibuya pun hancur berkeping-keping. Banyak penduduk yang tewas akibat peristiwa memilukan itu dan yang masih hidup hanya dapat mengenang kerabat mereka yang telah pergi untuk selamanya. Setelah kejadian itu, Worm(monster) mulai bermunculan. Mereka datang ke Bumi bersamaan dengan jatuhnya meteor di Shibuya. Mereka membunuh manusia dan berubah wujud menjadi manusia (mimic) yang mereka bunuh untuk menutupi wujud aslinya atau menjadi lebih cepat dan lebih kuat lagi dengan mengganti kulit mereka (seperti kepompong tapi ngga’ mirip2 amat sih). Untuk mengatasi para Worm, dibentuk sebuah organisasi rahasia bernama Zect. Organisasi rahasia ini dipimpin oleh seseorang yang juga masih rahasia.